por Gabriel Popkin 
16 Agosto 2016

del Sitio Web QuantaMagazine

traducción de Adela Kaufmann
Versión original en ingles

 

 

 

 


Ashley Mackenzie

para la Revista Quanta
 

 

 

La mecánica sutil

de células densamente compactas

puede ayudar a explicar porqué

algunos tumores cancerosos

se quedan estables mientras otros se escapan

y se extienden a través del cuerpo.

 

 

 

En 1995, mientras era un estudiante graduado en la Universidad McGill en Montreal, el científico biomédico Peter Friedl vio algo tan sorprendente que lo mantuvo despierto varias noches.

 

Grupos coordinados de células cancerosas que estaba creciendo en el laboratorio de su asesor comenzaron a moverse a través de una red de fibras destinadas a imitar los espacios entre las células del cuerpo humano.

 

Durante más de un siglo, los científicos sabían que las células cancerosas individuales pueden hacer metástasis, dejando un tumor y migrando a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático a partes distantes del cuerpo.

 

Pero nadie había visto lo que Friedl había captado en su microscopio:

una falange de células cancerosas moviéndose como una sola. 

Era tan nuevo y extraño que al principio tuvo problemas para publicarlo.

"Fue rechazado porque la relevancia [para la metástasis] no era clara", dijo.

Friedl y sus coautores finalmente publicaron un breve artículo en la revista Cancer Research.

 

Dos décadas más tarde, los biólogos están cada vez más convencidos de que los cúmulos móviles de células tumorales, aunque más raras que las células circulantes individuales, están sembrando muchas, quizás la mayoría, de las invasiones metastásicas mortales que causan el 90 por ciento de todas las muertes por cáncer.

 

Pero no fue sino hasta 2013 que Friedl, ahora en la Universidad de Radboud en los Países Bajos, realmente sintió que entendía lo que él y sus colegas estaban viendo.

 

Las cosas finalmente encajaron para él cuando leyó un artículo de Jeffrey Fredberg, profesor de bioingeniería y fisiología en la Universidad de Harvard, que proponía que las células pudieran "atascarse", agruparse con tanta fuerza a modo de convertirse en una unidad, como granos de café atrapados. en una tolva.

 

La investigación de Fredberg se centró en las células de los pulmones, pero Friedl pensó que sus propias células cancerosas migratorias también podrían estar bloqueadas.

"Me di cuenta de que teníamos exactamente lo mismo, en 3-D y en movimiento", dijo. 

 

"Eso me emocionó mucho, porque era un concepto disponible que podíamos poner directamente en nuestro hallazgo".

Pronto publicó uno de los primeros artículos que aplicaba el concepto de atasco a mediciones experimentales de células cancerígenas.

 

Los físicos siempre han proporcionado a los médicos herramientas para combatir tumores, como la radiación y los haces de protones. Pero solo recientemente alguien ha considerado seriamente la noción de que los conceptos puramente físicos pueden ayudarnos a entender la biología básica de uno de los fenómenos más letales del mundo.

 

En los últimos años, los físicos que estudian la metástasis han generado predicciones sorprendentemente precisas sobre el comportamiento celular.

 

Aunque es temprano, los defensores son optimistas de que las transiciones de fase, tal como la interferencia, jugarán un papel cada vez más importante en la lucha contra el cáncer.

"Ciertamente en la comunidad de física hay impulso", dijo Fredberg. 

 

"Si los físicos están de acuerdo con esto, los biólogos tendrán que hacerlo. Las células obedecerán las reglas de la física, no hay otra opción".

 

 

 

El índice del Atasco

 

En el sentido más amplio, los principios físicos se han aplicado al cáncer desde mucho antes de que existiera la física como disciplina.

 

El médico griego antiguo Hipócrates dio nombre al cáncer cuando se refirió a él como un "cangrejo", comparando la forma de un tumor y sus venas circundantes a un caparazón y patas.

 

Pero esos tumores sólidos no matan a más de 8 millones de personas anualmente.

 

Una vez que las células tumorales se activan por sí mismas y se metastizan a nuevos sitios en el cuerpo, las drogas y otras terapias raramente hacen más que prolongar la vida de un paciente durante algunos años.

 

Los biólogos a menudo ven el cáncer principalmente como un programa genético que salió mal, con mutaciones y cambios epigenéticos que producen células que no se comportan de la manera en la que deberían:

 

Los genes asociados con la división celular y el crecimiento pueden reaparecer, y los genes para la muerte celular programada pueden ser rechazados.

 

Sin embargo, para un número pequeño pero creciente de físicos, el cambio de forma y los cambios de comportamiento en las células cancerosas no evocan un programa genético errante sino una transición de fase.

 

La fase de transición-un cambio en la organización interna de un material entre estados ordenados y desordenados- es un concepto fundamental en física.

 

Cualquiera que haya visto derretirse el hielo o hervir agua ha sido testigo de una fase de transición. Los físicos también han identificado tales transiciones en imanes, cristales, pájaros en bandada e incluso células (y componentes celulares) colocados en entornos artificiales.

 

Pero en comparación con un material homogéneo como agua o un imán, o incluso una colección de células idénticas en un plato, el cáncer es un desastre.

 

Los cánceres varían ampliamente según el individuo y el órgano en el que se desarrollan. Incluso un único tumor comprende un amasijo de células alucinantes con diferentes formas, tamaños y composiciones de proteínas. Tales complejidades pueden hacer que los biólogos desconfíen de un marco teórico general.

 

Pero no intimidan a los físicos.

"Los biólogos están más entrenados para observar la complejidad y las diferencias", dijo el físico Krastan Blagoev, que dirige un programa de la National Science Foundation que financia el trabajo en física teórica en sistemas vivos.

 

"Los físicos tratan de ver lo que es común y extraer comportamientos de lo común".

En una demostración de este enfoque, los físicos Andrea Liu, ahora de la Universidad de Pensilvania, y Sidney Nagel, de la Universidad de Chicago, publicaron un breve comentario en Nature sobre el proceso de atascos en 1998.

 

Describieron ejemplos familiares: atascos de tráfico, pilas de arena y granos de café pegados en una tolva de la tienda de comestibles.

 

Estos son todos elementos individuales que se mantienen unidos por una fuerza externa para que se asemejen a un sólido. Liu y Nagel propusieron la provocadora sugerencia de que interferir podría ser una transición de fase previamente no reconocida, una noción que los físicos, después de más de una década de debate, ha sido ahora aceptada.

 

Aunque no es la primera mención de atasco en la literatura científica, el trabajo de Liu y Nagel desencadenó lo que Fredberg llama "un diluvio" entre los físicos. (El documento ha sido citado más de 1,400 veces).

 

Fredberg se dio cuenta de que las células del tejido pulmonar, del que había pasado la mayor parte de su carrera estudiando, están estrechamente empaquetadas de forma similar a los granos de café y la arena.

 

En 2009, él y sus colegas publicaron el primer artículo que sugería que la interferencia podría mantener las células en los tejidos en su lugar, y que una transición desagradable podría movilizar algunas de esas células, una posibilidad que podría tener implicaciones para el asma y otras enfermedades.

 

 

ATASCO DE TRÁFICO CELULAR

Si las células son lo suficientemente y firmemente embaladas, pueden "atascarse" en su lugar, tales como automóviles y granos de café.

La transición entre un atasco y un estado des-atascado puede ser rastreado mirando un número llamado el "índice de forma", que cuantifica la forma de la célula.

Las células esféricas simétricas tienen un índice bajo y un palillo en su lugar, mientras que las células oblongas, irregulares tienen un índice alto de forma, y pueden moverse.

 

Jammed – Atascadas                                       Unjammed – Des-atascadas

Lucy Reading-Ikkanda

para la revista Quanta

 

 

El documento apareció en medio de un creciente reconocimiento de la importancia de la mecánica, y no solo de la genética, en la dirección del comportamiento celular, dijo Fredberg.

"La gente siempre había pensado que las implicaciones mecánicas se encontraban en el extremo más bajo de la cascada causal, y en el extremo más aguas arriba hay factores genéticos y epigenéticos", dijo.

 

"Entonces la gente descubrió que las fuerzas físicas y los eventos mecánicos en realidad pueden ser anteriores a los eventos genéticos, que las células son muy conscientes de sus microambientes mecánicos".

Lisa Manning, física de la Universidad de Syracuse, leyó el documento de Fredberg y decidió poner su idea en acción. Ella y sus colegas usaron un modelo bidimensional de células que están conectadas a lo largo de los bordes y en los vértices, llenando todo el espacio.

 

El modelo arrojó un parámetro de orden, un número mensurable que cuantifica el orden interno de un material, que llamaron el "índice de forma".

 

El índice de forma relaciona el perímetro de una porción bidimensional de la celda y su área de superficie total.

"Hicimos lo que consideraría una predicción ridículamente estricta: cuando ese número es igual a 3.81 o menos, el tejido es sólido, y cuando ese número es superior a 3.81, ese tejido es un líquido", dijo Manning.

 

"Le pedí a Jeff Fredberg que mirara esto, y lo hizo, y funcionó perfectamente".

Fredberg vio que las células pulmonares con un índice de forma por encima de 3.81 comenzaron a movilizarse y a apretarse unas a otras.

 

La predicción de Manning,

"salió de la teoría pura, pensamiento puro", dijo. "Es realmente una validación sorprendente de una teoría física".

Un oficial de programa del programa de Ciencias Físicas en Oncología del Instituto Nacional del Cáncer se enteró de los resultados y alentó a Fredberg a realizar un análisis similar con células cancerosas.

 

El programa le ha dado fondos para buscar firmas de bloqueo en las células de cáncer de mama.

 

Mientras tanto, Josef Käs, un físico de la Universidad de Leipzig en Alemania, se preguntó si la interferencia podría ayudar a explicar el desconcertante comportamiento de las células cancerosas.

 

Sabía por sus propios estudios y por los de otros que los tumores de mama y cervicales, aunque en su mayoría rígidos, también contienen células blandas y móviles que fluyen hacia el entorno circundante.

 

Si una transición des-atascante estaba fluidificando estas células cancerígenas, Käs inmediatamente previó una posible respuesta:

 

Quizás un análisis de biopsias basado en mediciones del estado de bloqueo de las células tumorales, en lugar de un procedimiento de inspección visual de casi un siglo de antigüedad, podría determinar si un tumor está por metastatizar.

 

Käs ahora está usando una herramienta basada en láser para buscar firmas de bloqueo en tumores, y espera tener resultados a finales de este año.

 

En un estudio separado que recién comienza, él está trabajando con Manning y sus colegas en Syracuse para buscar transiciones de fase no solo en las células cancerosas, sino también en la matriz de fibras que rodea a los tumores.

 

De manera más especulativa, Käs piensa que la idea también podría generar nuevas avenidas para terapias que son más suaves que el enfoque de shock y temor que los médicos suelen utilizar para someter un tumor.

"Si puedes atascar un tumor completo, entonces tienes un tumor benigno, eso creo", dijo.

 

"Si encuentras algo que básicamente atasca las células cancerosas de manera eficiente y te compra otros 20 años, eso podría ser mejor que las muy perjudiciales quimioterapias ".

Sin embargo, Käs se apresura a aclarar que no está seguro de cómo un médico induciría la interferencia. 

 

 

 

 

Cooperadores Desechados

 

Más allá de la clínica, el atasco podría ayudar a resolver un creciente debate conceptual en la biología del cáncer, dicen los defensores.

 

Los oncólogos han sospechado durante varias décadas que la metástasis generalmente requiere una transición entre las células epiteliales adhesivas, que constituyen la mayor parte de los tumores sólidos, y las células mesenquimales más delgadas y móviles que a menudo se encuentran circulando solas en los torrentes sanguíneos de los pacientes con cáncer.

 

Sin embargo, a medida que cada vez más estudios arrojan resultados que muestran actividad similar a la de los cúmulos de células migratorias de Friedl, los investigadores comenzaron a cuestionar si las células mesenquimatosas individuales, que Friedl llama "jinetes solitarios", podrían ser realmente las principales culpables. enfermedad metastásica que mata a millones.

 

Algunos creen que interferir podría ayudar a que la oncología salga de este atasco conceptual. Una transición de fase entre los estados atascados y no atascados podría fluidizar y movilizar las células tumorales como grupo, sin requerir que se transformen de un tipo de célula a uno drásticamente diferente, dijo Friedl.

 

Esto podría permitir que las células metastásicas cooperen entre sí, lo que potencialmente les daría una ventaja al colonizar un nuevo sitio.

 

La clave para desarrollar esta idea es permitir un rango de estados celulares intermedios entre dos extremos.

"En el pasado, las teorías sobre cómo el cáncer podría comportarse mecánicamente han sido teorías de sólidos o teorías de fluidos", dijo Manning.

 

"Ahora debemos tener en cuenta el hecho de que están al borde del abismo".

Las sugerencias de estados intermedios entre el epitelio y el mesenquimal también están surgiendo de la investigación de la física no motivada por los conceptos de transición de fase.

 

Herbert Levine, un biofísico de la Universidad Rice, y su difunto colega, Eshel Ben-Jacob de la Universidad de Tel Aviv crearon recientemente un modelo de metástasis basado en conceptos tomados de dinámicas no lineales.

 

Predice la existencia de grupos de células circulantes que tienen rasgos de células epiteliales y mesenquimales.

 

Los biólogos del cáncer nunca han visto tales estados celulares transitorios, pero algunos ahora los buscan en estudios de laboratorio.

"No lo hubiéramos pensado" por nuestra cuenta, dijo Kenneth Pienta, un especialista en cáncer de próstata de la Universidad Johns Hopkins. 

 

"Hemos sido directamente afectados por la física teórica".

 

 

 

Fase de Transición de la Biología

 

Los modelos de bloqueo de células, aunque son útiles, permanecen imperfectos.

 

Por ejemplo, los modelos de Manning se han limitado a dos dimensiones hasta ahora, a pesar de que los tumores son tridimensionales. Manning está trabajando actualmente en una versión tridimensional de su modelo de movilidad celular.

 

Hasta ahora, parece predecir una transición de fluido a sólido similar a la del modelo 2-D, dijo.

 

Además, las células no son tan simples como los granos de café.

 

Las células en un tumor o tejido pueden cambiar sus propias propiedades mecánicas de maneras a menudo complejas, utilizando programas genéticos y otros circuitos de retroalimentación, y si la interferencia es una base conceptual sólida para aspectos del cáncer, deberá dar cuenta de esta capacidad.

"Las células no son pasivas", dijo Valerie Weaver , directora del Centro de Bioingeniería y Regeneración de Tejidos de la Universidad de California en San Francisco.

 

"Las células están respondiendo".

Weaver también dijo que las predicciones hechas por los modelos de atasco se asemejan a lo que los biólogos llaman extrusión, un proceso mediante el cual las células epiteliales muertas salen del tejido atestado, cuya disfunción ha sido recientemente implicada en ciertos tipos de cáncer.

 

Manning cree que la interferencia celular probablemente proporcione una explicación mecánica general para muchas de las conductas celulares involucradas en el cáncer, incluida la extrusión.

 

Los modelos de tejido que llenan espacio como el que utiliza Manning, que producen el comportamiento de bloqueo, también tienen problemas para explicar todos los detalles de cómo las células interactúan con sus vecinos y con su entorno, dijo Levine.

 

Él ha tomado un enfoque diferente, modelando algunas de las diferencias en la forma en que las células pueden reaccionar cuando están siendo atascadas por otras células.

"El atasco te llevará algo de distancia", dijo, y agregó: "Creo que nos quedaremos atascados si nos limitamos a pensar en estas transiciones físicas".

Manning reconoce que interferir solo no puede describir todo lo que sucede en el cáncer, pero al menos en ciertos tipos de cáncer, pudiera jugar un papel importante, dijo.

"El mensaje que no estamos tratando de explicar es que la mecánica es el único juego en la ciudad", dijo.

 

"En algunos casos podríamos hacer un mejor trabajo que los marcadores bioquímicos tradicionales [para determinar si un cáncer en particular es peligroso]; en algunos casos, es posible que no, pero para algo como el cáncer queremos tener todas las manos en la cubierta".

Con esto en mente, los físicos han sugerido otros enfoques novedosos para comprender el cáncer.

 

Varios físicos, incluidos,

...han publicado trabajos teóricos que sugieren formas en que las transiciones de fase podrían ayudar a explicar aspectos del cáncer y cómo los experimentadores podrían prueba tales predicciones.

 

Otros, sin embargo, sienten que las fases transición pueden no ser la herramienta correcta.

 

Robert Austin, un físico biológico de la Universidad de Princeton, advierte que las transiciones de fase pueden ser sorprendentemente complejas.

 

Incluso para un caso aparentemente elemental, como el agua helada, los físicos todavía tienen que calcular exactamente cuándo ocurrirá una transición, señala, y el cáncer es mucho más complicado que el agua.

 

Y desde un punto de vista práctico, todos los trabajos de teoría en el mundo no harán una diferencia si los físicos no pueden hacer que los biólogos y los clínicos se interesen en sus ideas. El atasco es un tema candente en física, pero la mayoría de los biólogos aún no han oído hablar de él, dijo Fredberg.

 

Las dos comunidades pueden hablar entre sí en talleres de física y cáncer durante las reuniones organizadas por la American Physical Society, la Asociación Estadounidense de Investigación del Cáncer o el Instituto Nacional del Cáncer.

 

Pero las diferencias de idioma y cultura permanecen.

"Puedo presentar algunos diagramas de fases, pero al final tienes que traducirlo a un lenguaje que sea relevante para los oncólogos", dijo Käs.

Esas lagunas se reducirán si el bloqueo y la teoría de la fase de transición continúan explicando con éxito lo que los investigadores ven en las células y tejidos, dijo Fredberg.

"Si realmente hay una evidencia creciente de que la forma en que las células se mueven colectivamente gira en torno a la interferencia, es solo una cuestión de tiempo hasta que llegue a la literatura biológica".

Y eso, dijo Friedl, les dará a los biólogos una nueva y poderosa herramienta conceptual.

"El desafío, pero también la fascinación, proviene de identificar cómo la biología viviente secuestra el principio físico y lo hace realidad y lo reinventa utilizando estrategias moleculares de las células".